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论文故事,遗传发育所发现肠道菌群有助于动物

发布时间:2019-09-23 16:24编辑:新闻中心浏览(84)

    恭喜你又熬过了一个寒冬,帮你越冬的最大功臣是厚厚的羽绒服还是肚子上的“游泳圈”?中国科学院遗传与发育生物学研究所的一项最新研究可能会颠覆你的认知。该所研究员John Speakman团队发现,在寒冷条件下,肠道菌群对动物的体温调节起到了重要作用。该成果于北京时间3月5日发表在《细胞通讯》上。

    肠道微生物组已被证实对人类和动物的生理健康存在多种影响。近日,中国科学院遗传与发育生物学研究所John Speakman研究团队揭示了肠道菌群在低温条件下对动物的体温调节过程起到的重要作用。

    糖尿病是目前世界上影响人类健康的严重疾病之一。据统计,全球糖尿病患者约有1.8亿,其中90% ~95%为2型糖尿病患者。根据我国的调查研究显示,我国成年人糖尿病的患病率高达10.9%,估计我国糖尿病患者超过一亿人,居全世界之首,我国防治糖尿病的任务迫在眉睫。糖尿病所带来的多种急、慢性合并症,具有很高的致残率和致死率,严重影响人类健康。以往糖尿病治疗以内科治疗为主,如饮食控制、运动、口服各种降糖药物及胰岛素注射等,但效果并不理想,据统计有50%的患者血糖控制不满意。

    之前有研究发现,潜伏在人类肠道中的某些细菌,对你会不会变成一个胖子起到了至关重要的作用。而最近研究者发现,这些微生物会在宿主生命早期,帮助宿主建立正常的代谢;而如果此时宿主接触到抗生素,则会抑制这些微生物的生长,从而引起宿主代谢变化,增加其日后患肥胖症的风险。研究论文[1]于8月14日发表在期刊《细胞》(Cell)上。果壳网就此对论文第一作者,纽约大学的罗拉·考克斯(Laura Cox)进行了采访。

    此前人们已经知道,棕色脂肪组织是一种功能特化为产热的组织,低温时动物通过激活棕色脂肪组织和促进白色脂肪棕色化的方式增加产热,以维持体温。为探讨肠道菌群在棕色脂肪激活过程中的作用,科研人员利用不同的抗生素配方处理小鼠以清除小鼠的肠道菌群,发现缺失肠道菌群的小鼠体温调控机制受到破坏,该结果在无菌小鼠中也得到了证实。

    众所周知,棕色脂肪组织是一种功能特化为产热的组织,低温时动物通过激活棕色脂肪组织和促进白色脂肪棕色化的方式增加产热,以维持体温。为探讨肠道菌群在棕色脂肪激活过程中的作用,团队科研人员利用不同的抗生素配方处理小鼠以清除小鼠的肠道菌群,发现缺失肠道菌群的小鼠体温调控机制受到破坏,该结果在无菌小鼠中也得到了证实。具体而言,他们发现肠道菌群的缺失减弱了棕色脂肪组织中UCP-1蛋白表达量的增加,降低了白色脂肪组织的棕色化水平。

    肥胖和糖尿病是严重的和患病率非常高的现代病,手术是治疗严重肥胖症的有效方法。随着腹腔镜技术的不断发展,微创手术方法治疗肥胖症已被快速推广。在微创手术治疗肥胖病的同时,人们发现很多患者的2型糖尿病也被同时治愈或好转。这一现象引起越来越多研究人员的注意,并进行了大量的动物和临床实验研究,取得了很多很好的结果。大宗的随机临床试验证实减重手术治疗糖尿病的效果明显优于内科药物,甚至有20%至100%的患者糖尿病痊愈了,再也不需要药物和胰岛素。不仅如此,一项随访超过20年的研究发现,减重手术还能够提高生存率,降低糖尿病、心肌梗死、中风和癌症的发生率。

    科学家已经知道,除了过量饮食和遗传因素外,肠道中数万亿的微生物也可以通过增加能量吸收,或改变代谢信号和炎症反应导致宿主肥胖。胖人和瘦人肠道内的微生物菌群并不相同,而将相应的微生物引入小鼠肠道内则可建立相同的表型。例如将瘦人的肠道菌群移植到无菌小鼠肠道内,在相同饲喂条件下,小鼠的脂肪增加量也会少于接受胖人肠道菌群的小鼠。

    具体而言,他们发现肠道菌群的缺失减弱了棕色脂肪组织中UCP-1蛋白表达量的增加,降低了白色脂肪组织的棕色化水平。

    产生这种作用的原因可能是,寒冷条件下,动物为了维持体温需要更多的热量,而肠道菌群被破坏后,动物不能消化足够数量的食物,以满足寒冷条件下的热量需求,而其对棕色脂肪组织的影响可能也是一个次生效应。此外,该研究还证实,在肠道菌群受到抗生素破坏后,采用灌胃的方式补充细菌代谢产物丁酸盐,可以部分恢复小鼠的产热能力,缓解抗生素的损伤作用,这表明肠道微生物在冷暴露诱导产热的过程中起到重要的信号传导作用。

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    从个体出生起,肠道中的微生物群落就开始建立了,而此时也正是代谢系统建立的重要时期。如果此时受到抗生素干扰,则会对个体体重产生长久影响。几十年来,人们就利用这一现象,通过给牲畜喂食低剂量的抗生素来促进其生长。之前的研究显示,生命早期接触低剂量抗生素会增加脂肪组织含量,并改变激素、肝脏代谢和肠道菌群组成。考克斯和同事们想进一步了解,接触抗生素的具体时间是否会对这一变化起关键作用,并鉴定出肠道内,可以帮助维持正常代谢的微生物类群。

    科研人员认为,产生这种作用的原因可能是在寒冷条件下,动物为了维持体温需要更多的热量,但肠道菌群被破坏后,动物不能消化足够数量的食物,以满足寒冷条件下的热量需求,而其对棕色脂肪组织的影响可能也是一个次生效应。

    近年来,肠道微生物组研究持续快速发展,该研究加强了对肠道微生物的生理学和健康意义的了解。该研究虽然是在小鼠模型中进行的,对人类是否具有借鉴意义也需谨慎对待,但对人类健康研究仍具有重要启示。例如,老年人在寒冷环境下体温调控机制会出现很多问题,因而更容易发生高热。而人类微生物组是会随年龄发生变化的,这是否也与老年人的体温调节机制损伤有关?通过改变微生物组的变化能否对老年人起到保护作用?这些都是值得期待并需要更进一步探讨的方向。

    图-1 减肥手术的好处

    图片 2在现代的集约化畜禽养殖中,农民会给牲畜喂食低于治疗剂量的抗生素,以促进动物生长,提高饲料转化率。图片来源:naturalgrocers.com

    此外该研究还证实,在肠道菌群受到抗生素破坏后,采用灌胃的方式补充细菌代谢产物丁酸盐,可以部分恢复小鼠的产热能力,缓解抗生素的损伤作用,这表明肠道微生物在冷暴露诱导产热的过程中起到重要的信号传导作用。

    该研究于3月5日以Microbiota Depletion Impairs Thermogenesis of Brown Adipose Tissue and Browning of White Adipose Tissue 为题发表在Cell Reports(DOI:10.1016/j.celrep.2019.02.015)上,Speakman组毕业的博士生李保国、李立,在读博士生李敏以及税光厚组工作人员Sin Man Lam为该论文共同第一作者,Speakman为通讯作者。该项工作得到中科院先导项目和国家自然科学基金的支持。

    目前一般将减重手术分为三类::限制型手术:通过将胃缩小,减少食物摄入。主要指腹腔镜下袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy,LSG);吸收不良性型手术:常用的术式是胆胰转流术联合十二指肠转位术(biliopancreatic diversion with duodenal switch,BPD-DS),该术式能够引起食物快速通过胃肠道,减少食物吸收;混合型手术:Roux-en-Y 胃转流术(Rouxen-Y grastric bypass,RYGB),该术式兼具有上述两种手术的特征,RYBG是减重代谢外科最常用、有效的术式,除减重效果显著外,对糖代谢及其他代谢指标改善程度也较高,可作为减重代谢外科首选术式。下面以RYBG术式为例,给大家讲解一下,减重手术治疗糖尿病的原理:

    首先,研究者给予两组小鼠低剂量的青霉素。第一组小鼠从断奶后(4周龄)开始给药;第二组小鼠则在即将出生前,给予它们的母亲青霉素;对照组为未用青霉素处理的正常小鼠。结果发现,早期就接触了抗生素的第二组小鼠与稍晚接触的第一组相比,成年后体重增加更多,且伴随更严重的代谢问题,尤其是雄性小鼠。考克斯向果壳网解释道:“雄性小鼠和雌性小鼠在代谢上存在差异,因此雄性更易患上由饮食引起的肥胖以及相关代谢问题。”

    本研究加强了对肠道微生物的生理学和健康意义的了解。科研人员指出,该研究虽然是在小鼠模型中进行的,对人类是否具有借鉴意义也需谨慎对待,但对人类健康研究仍具有重要启示。

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    另外研究发现,早期的青霉素处理降低了小鼠肠道内几种可能具有保护性功能的菌群数量,例如乳杆菌属(Lactobacillus)、分节丝状菌(Candidatus Arthromitus)以及支原体科的Allobaculum属。接着,研究者们改变了小鼠脂肪的摄入量,结果发现,早期接受过低剂量青霉素处理的小鼠在摄入高脂肪含量食物后,体重增加更多。

    例如,老年人在寒冷环境下体温调控机制会出现很多问题,因而更容易发生高热。而人类微生物组是会随年龄发生变化的,这是否也与老年人的体温调节机制损伤有关?通过改变微生物组的变化能否对老年人起到保护作用?科研人员表示,这些都是值得期待并需要更进一步探讨的方向。

    图:肠道菌群的破坏不利于小鼠在寒冷环境下的产热防御机制,菌群代谢产物丁酸盐在其中有重要作用

    图-2 胃转流术治疗糖尿病的机制

    在另一项实验中,研究者们分别对三组幼鼠进行了为期4周、8周和28周的低剂量青霉素处理。结果显示,在停药后,前两组小鼠肠道内的微生物较第三组有所恢复,但已经足以使小鼠在日后患上肥胖症。这说明早期暂时性的青霉素处理,会对个体的代谢系统产生长久影响。

    近年来,肠道微生物组研究持续快速发展,肠道微生物组已被证实对人类和动物的生理健康存在多种影响。

    1.体重减轻的作用

    研究者们将经过青霉素处理的小鼠的肠道内菌群移植到了无菌小鼠体内,结果观察到了同样的代谢变化,这表明是肠道内微生物组成的改变,而不是青霉素本身导致了这些变化。考克斯告诉果壳网:“我们相信,恢复这些受到抗生素抑制的菌群或许可以防止早期抗生素治疗引起的体重增长。”

    (原载于《中国科学报》 2019-03-11 第3版 综合)

    减肥手术后都有显著的体重减轻,所以一般都认为糖尿病的缓解或消失与体重减轻有关。但是临床观察到很多患者在术后近期,体重尚未有显著减轻的时候,血糖就会有改善、胰岛素的用量会减少或停用,而且很多患者术后正常饮食,体重增加或不变的情况下,仍然能治愈术前伴随的糖尿病。表明除了体重下降,还有其他原因引起糖尿病改善。

    那么其他抗生素也会产生类似的影响吗?对于果壳网的这个问题,考克斯表示,在较早前的一项研究中,他们测试了几种不同的低剂量抗生素,包括万古霉素和氯四环素。结果发现,什么类型的抗生素都能使脂肪组织增加。此外,来此农场的数据显示,大多数抗细菌药物都有增重效果。

    2.胰岛素敏感

    图片 5世界卫生组织在今年4月30日曾发布报告说,抗生素耐药性正严重威胁全球公共健康。而这次的研究表明,婴儿期使用抗生素会增加以后肥胖的风险。图片来源:motherjones.com

    胰岛素抵抗是糖尿病重要的发病机制。有研究表明,肥胖患者体重下降5%,就可以提高肝脏、脂肪和肌肉组织的胰岛素敏感度,但是具体机制尚未阐明。

    在谈到人类婴儿使用抗生素问题时,考克斯指出:“实验中使用的青霉素剂量要比平时儿童使用的剂量低得多。不过实验表明,接触抗生素的时间是非常关键的,婴儿时期肠道微生物受到干扰会产生严重的后果。之前的若干流行病学研究也表明,婴儿在一岁以内使用抗生素会提高儿童期肥胖的风险。”考克斯表示,他们下一步的研究会关注抗生素带来的影响能否通过恢复肠道内的微生物来消除。(编辑:球藻怪)

    3.第一时相胰岛素分泌和肠促胰岛素效应

    参考文献:

    1. Cell, Cox et al.: "Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting metabolic consequences.

    正常人餐后胰岛素分泌有两个时相。最初几分钟胰岛素β细胞将存储的胰岛素快速释放,称为第一时相;然后胰岛素β细胞再分泌重新合成的胰岛素,称为第二时相。第一时相胰岛素分泌对维持餐后血糖具有重要的意义。有研究发现,胃转流术后,第一时相胰岛素分泌增加,降低餐后血糖水平。这是由于胃转流手术使食物绕开了胃远端、十二指肠和近端空肠,使得未消化或未完全消化的食物提早到了回肠。从而促进回肠末端L细胞分泌胰高血糖素样肽-1,GLP-1 可以降低并抑制胰高血糖素浓度、提高胰岛素敏感性,从而起到降糖作用。

    文章题图:smosh.com

    4.肠道吸收葡萄糖

    胃转流术后,小肠粘膜绒毛增生。最近的研究发现,胃转流术后小肠绒毛吸收葡萄糖的能力增加,通过吸收血浆中的葡萄糖,起到降血糖的作用。

    5.胆汁酸代谢

    体重下降后,空腹和餐后血清中胆汁酸的水平增加。胆汁酸通过与法尼酯X受体结合,促进糖酵解,抑制糖异生,促进肝糖原的合成,同时增加胰岛素敏感性。

    胆汁酸与G蛋白偶联胆汁酸受体-5结合,促进GLP-1分泌。通过这些机制,胆汁酸改善胰岛

    β细胞功能,增加肝脏和肌肉组织对胰岛素的敏感性,改善糖尿病症状。

    6.肠道菌群

    肠道微生物群在肥胖和糖尿病的流行中可能起重要作用,已经观察到肥胖和糖尿病患者体内微生物构成发生了改变;肠道微生物群可能影响到体重的增降、胰岛素敏感性或者糖和脂肪的代谢。这一事实表明:肠道微生物群的改变可能是肥胖和糖尿病的发病原因。一些研究者认为胃肠转流术后2型糖尿病的迅速缓解可能与术后肠道微生物构成发生改变有一定关系。动物实验也表明,Roux-en-Y 转流术后胃肠道微生物群的变化确实与术后体质量的减轻和体脂肪的减少有关系。

    7.将白色脂肪组织转化为棕色脂肪组织

    人的体内存在两种脂肪组织,白色脂肪组织和棕色脂肪组织。成人体内白色脂肪组织占主导。与让你变胖的白色脂肪组织相比,棕色脂肪细胞含有大量的线粒体,组织内的毛细血管非常丰富,使其呈现出微红的棕褐色。棕色脂肪组织在成人体内的含量虽然少,其产热效率却极高,一小块棕色脂肪就能燃烧大量的卡路里,当被激活寒冷、胰岛素等刺激激活时,被激活的棕色脂肪组织通过快速消耗葡萄糖和脂防来产热。有研究显示糖尿病患者体内棕色脂肪组织含量偏低,而减重手术后,棕色脂肪组织的活性增加,促进白色脂肪组织转变为棕色脂肪组织,从而增加产热,消耗葡萄糖。

    总结,目前为止减重手术治疗糖尿病的效果是最佳的,适合肥胖合并糖尿病的患者,有50%左右的患者能够通过手术达到痊愈。尽管减重手术治疗糖尿病的原理尚未完全阐明,但手术治疗糖尿病的应用前景广泛,应当大力的推广。

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